Qué es un fármaco protector

Se sabe que la quimioterapia lleva a un riesgo de falla del ovario de aproximadamente un 40% en mujeres en edad reproductiva, que  puede ser inclusive del 100%  cuando se da en forma combinada como preparación para un trasplante de medula ósea.  Un  fármaco protector sería aquel que disminuye la destrucción de los óvulos durante el tratamiento con la quimioterapia evitando así el riesgo de falla ovárica.  La falla ovárica se manifiesta clínicamente por ausencia definitiva de menstruaciones, asociada a marcadores hormonales en sangre que confirman la ausencia de función del ovario.

Se ha ensayado la coadministración de diversos fármacos durante la quimioterapia.  Dentro de los más evaluados están los agonistas de la GnRH, que por su efecto de inhibir la ovulación mediante un bloqueo de la secresión de hormonas a nivel cerebral, pudiesen hacer menos vulnerable el ovario al efecto tóxico de la quimioterapia y en especial de un subgrupo que incluye los agentes alquilantes, entre los cuales se encuentra la ciclofosfamida.

Evidencia Científica

Un reciente metaanálisis recopiló los estudios publicados entre 1966 y 2007 realizados en mujeres en edad reproductiva con cáncer o enfermedades autoinmunes a las cuales se les administró quimioterapia con o sin análogo de la GnRh (aGnRH) y se evaluó su efecto sobre la preservación ovárica. Se definió la preservación ovárica como la reiniciación de ciclos menstruales y normalización hormonal después de la quimioterapia; se definió la presencia de fertilidad como la posiblidad de conseguir un embarazo pos tratamiento.

De  un total de 62 estudios evaluados, se incluyeron 9 en el metaanálisis. El 93% de las 178 mujeres que recibieron aGnRH durante la quimioterapia,  conservaron su función ovárica. Solo el 48% de las 188 mujeres  no tratadas con aGnRHa, conservaron la función ovárica. Adicionalmente, se embarazaron un 22% de las mujeres en el grupo de aGnRH comparado con el 14% en el grupo control, equivalente a un incremento de probabilidad de embarazo del 65%.

La evidencia sugiere, pues, que la mujer premenopausica que encara quimioterapia debe recibir consejería sobre preservación de la fertildad, incluyendo el uso de aGnRH

Dosificación

El análogo de la GnRH se debe iniciar diez a quince días antes del inicio de la quimioterapia y se debe continuar durante la duración de la misma.  La forma de aplicación parenteral (intramuscular o subcutánea) al igual que la frecuencia de la aplicación estarán determinadas por la presentación comercial del aGnRH.

Mecanismo de Acción

Hace algunos años realizamos un estudio enratas con el fin de evaluar si la extracción quirúrgica de la hipófisis tenía el mismo efecto que los aGnRH  para evitar la destrucción de los óvulos causada por la quimioterapia.

Para tal efecto se sometió a estudio a 40 ratas Sprague-Dawley, a la mitad de las cuales se les extrajo la hipófisis (hypox). Adicionalmente la mitad de las ratas en cada grupo recibió tratamiento con aGnRH por quince días antes de una dosis única de ciclofosfamida (CTX) que a su vez se administró a la mitad de las ratas en cada subgrupo.  Diez días después se sacrificó a las ratas con el fin evaluar el efecto de la quimioterapia en los ocho subgrupos.

Se observó que la ciclofosfamida disminuyó significativamente el número de folículos o huevos en el tejido ovárico.  Tanto la hipofisectomía como la administración previa de aGnRH tuvieron un efecto protector independiente sobre el número de folículos remantes en el ovario, sinembargo, se observó un efecto protector aditivo en el subgrupo de animales hipofisectomizados que adicionalmente recibió aGnRH con respecto al grupo que solo recibió aGnRH ((32.7+ 4 vs. 15.9 + 1.9 folículos por sección ovárica, p<.001).  Se concluyó que el efecto protector de los aGnRH va más allá de una supresión severa de la pituitaria, y pudiese estar mediado por su efecto en otro sitio, talvez directamente en el ovario